CORNET

deCiphering the rOle of micRoenvironment after low-dose exposure for coloN carcinogenEsis and radiaTion risk

Le projet CORNET a pour but d’élucider la manière dont les rayonnements ionisants à faible dose peuvent influencer les processus non mutationnels, en mettant particulièrement l’accent sur la manière dont les altérations du microenvironnement tissulaire contribuent à la progression de la carcinogenèse du côlon.

En effet, le risque de développer un cancer du côlon (CC) a été associé à l’exposition médicale et environnementale aux rayonnements ionisants (RI), comme on l’a observé chez les survivants des bombes atomiques. Si la composante mutationnelle du développement sporadique du CC a fait l’objet de nombreuses études, on en sait moins sur le rôle des processus non mutationnels, tels que les altérations du microenvironnement tissulaire (TME). On ignore encore si les faibles doses de rayonnement (LDR) peuvent induire des changements dans le TME contribuant au CC.

Dans CORNET, nous émettons l’hypothèse que les LDR peuvent altérer la sécrétion et le contenu des vésicules extracellulaires (EV) produites par les cellules épithéliales coliques et les cellules immunitaires résidant dans les tissus, conduisant à la mise en place d’un milieu pro-tumorigène et immunosuppresseur favorisant la promotion et la progression du CC. Les macrophages et les cellules épithéliales initiatrices de tumeurs étant les principaux acteurs de ce processus.

Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons une approche systémique innovante comprenant des études in vivo, in vitro et in silico. Nous utiliserons le modèle murin inductible KPC:APC du CC humain, qui permet d’étudier le CC dans le contexte d’un système immunitaire intact. Les souris seront exposées à des rayons X simulés, à 25 ou 250 mGy, et la carcinogenèse sera évaluée par des analyses histologiques. Parallèlement, nous caractériserons les EV sécrétées, leur protéome et leurs miARN. Le TME sera ensuite caractérisé par immunohistologie et par transcriptomique spatiale. Le niveau de stress oxydatif sera également évalué.

En parallèle, nous générerons des organoïdes du côlon à partir de la souris KPC:APC afin de mener des études mécanistiques visant à comprendre le rôle précis des VE dans la communication entre différents types de cellules et comment le LDR affecte ces dernières pour favoriser la transformation néoplasique. Cela sera également réalisé en expérimentant avec des cellules co-cultivées, des VE isolées et/ou manipulées. Les principales conclusions seront validées dans des organoïdes du côlon d’origine humaine et des tumoroïdes CC afin d’évaluer le transfert des connaissances à l’être humain. Notre étude in silico utilisera une approche de biologie des systèmes pour effectuer une intégration multimodale et multiomique des données afin d’affiner les résultats mécanistiques.

La dernière partie de l’étude, qui est également la plus importante, utilisera la modélisation biologique des risques pour intégrer les connaissances existantes sur l’association entre la LDR et le cancer du côlon issues d’études épidémiologiques humaines avec les connaissances mécanistiques et les résultats expérimentaux, fournissant ainsi une validation ultime de nos résultats pour l’évaluation des risques de CC chez l’homme après une exposition à la LDR.